连年来肿瘤诊治领域发展飞速,而肿瘤疫苗是现在肿瘤诊治的有用方法之一,其由肿瘤关系抗原(tumor-associated antigens,TAAs)、肿瘤多肽或肿瘤细胞裂解居品等制备而成,通过调度机体先天或赢得性免疫反应,改善T细胞的增殖、活化和功能,促进细胞因子的开释,改善肿瘤微环境,促进T细胞对肿瘤细胞的识别、杀伤,扼制肿瘤 细胞的增殖,完满对肿瘤的 刺眼及诊治。而肿瘤外泌体疫苗(exosomes vaccine,EV)是肿瘤疫苗的要害类型之一,跟着肿瘤外泌体疫苗究诘的深切,有越来越多的左证标明其特有的上风。
1 外泌体的生物学特点1.1 外泌体结构/功能
外泌体(exosomes,EX)是细胞开首的纳米级(直径30～140 nm)细胞外囊泡,具有脂质双分子层,存在于血液、尿液、乳汁、呼吸说念分泌物、唾液以及细胞培养基等险些通盘的生物体液中。EX含有与细胞特异性功能关系的膜卵白和可溶性因子,如脂质、卵白质和核酸。究诘证明EX通过不同的机制参与了正常生理和病理生理的要害流程,不错远距离地将信息从宿主细胞传递到靶细胞,包括抗原呈递、病原体免疫监视、细胞间信号传导、卵白质和RNA的替代分泌以及感染因子传递。由于EX存在于生物体液中,其开首依赖的含量不错密切反馈各式生理和病理情况,可当作会诊和监测诊治决策疗效的理念念无创或微创方法。
1.2 肿瘤细胞外泌体功能
肿瘤细胞关系的EX不错调度癌症的发展。肿瘤源性外泌体(tumor-derived exosome,TEX)捎带肿瘤关系抗原或肿瘤特异性抗原,并具有免疫原性,通过将肿瘤抗原转化到树突状细胞(dendritic cells,DC)等抗原呈递细胞(antigen-presenting cells,APC)中指引抗肿瘤免疫,同期肿瘤源性外泌体也可能促上皮间充质滚动,外泌体中包含低氧指引因子1α(HIF1α)、β-catenin、caveolin-1和滚动滋长因子β(TGF-β),增强了肿瘤细胞的迁徙材干和侵袭材干。因此,肿瘤细胞外泌体也有助于转化前微环境及基质重塑。
EX为非细胞抗原,它不错抒发其发祥细胞的特定分子,具有与发祥细胞换取的特点,当作内源性自然给药系统具有特有的上风,包括:
(1)外泌体中的脂质/卵白质增强了穿透生物膜的材干,晋升给药效用;
(2)外泌体的纳米级结构简略有用地拼装抗原并被DC细胞吞吃;
(3)外泌体具有先天的组织相容性生物毒性小,可更有用的浓缩特异性抗原。恰是外泌体的特殊功能,细胞开首的外泌体已成为疫苗究诘领域新的疫苗寄递平台。
2 若何晋升外泌体数目究诘骄贵,根据精粹履行室治安,不错大规模赢得来自肿瘤细胞的细胞外囊泡,且具有临床使用所需的质地,然而仍无法赢得有余的细胞外囊泡数目。EX当作细胞外囊泡的一种,也唯有有限数目的EX不错从肿瘤积液或细胞培养基中赢得。在最近的究诘中,为粗豪不同的应激源刺激,细胞不错通过加多细胞外囊泡的开释来调度,如缺氧、酸中毒、辐射线、细胞毒性药物、氧化应激和热应激这些应激源在数目和/或含量(质地)上调度细胞外囊泡的分泌。在肿瘤细胞外泌体究诘中常用的主要为细胞毒药物和辐射线。
LYU等究诘中发现骄贵在多种细胞毒性药物(紫杉醇、依托泊苷、卡铂、盐酸伊立替康)中的耐药或敏锐的HepG2细胞产生了应激作用,肿瘤外泌体被肝癌细胞积极开释,同期促进热休克卵白(heat shock proteins,HSP)抒发和当然杀伤细胞(natural killer cell,NK)活性增强。BANDARI等[35]究诘骄贵当骨髓瘤细胞骄贵于常用的抗骨髓瘤药物硼替佐米、卡非佐米或好意思法兰时,细胞的EX分泌权贵增强,与未骄贵于药物的细胞比拟,其外泌体卵白质组谱抒发改换,重塑细胞外基质并改换肿瘤和宿主细胞行动。COCOZZA等在究诘中诠释,在体外T细胞淋巴瘤小鼠模子中,亚致死量的环磷酰胺使细胞产生应激,加多外泌体的分泌产量(61%±16%)。由这种方法赢得的外泌体保留了其抗原性,在体内指引的免疫反应与辐照肿瘤细胞或肿瘤裂解物引起的免疫反应非常,况且具有无细胞抗原的额外上风。
KIM等在究诘中发现伽马辐射不错为狡计和开辟有用的外泌体疫苗提供要害陈迹,这些疫苗不错指引强免疫原性,特地是肿瘤特异性多功能T细胞反应。G-Exo刺激DC疫苗比N-Exo刺激DC疫 苗具有更强的肿瘤细胞滋长扼制作用,并伴跟着更多的肿瘤特异性多功能效应T细胞。 WYSOCZYNSKI等[28]不雅察到,东说念主和小鼠肺癌细胞系在非凋一火强度下的缺氧和辐射剂量映照下分泌更多的细胞外囊泡(extracellular vesicles,EV)。这些肿瘤开首的EV激活并诱骗基质成纤维细胞和内皮细胞。指引基质细胞中IL-8、VEGF、LIF、OSM、IL-11和MMP-9等促血管生成因子的抒发,增强了东说念主和小鼠肺癌细胞在体内的转化后劲。在玄色素瘤的究诘中,有东说念主发现玄色素瘤细胞骄贵于伽马辐射导致产生特异的外泌体,从而引刺激的DC细胞启动CD8+T细胞的增殖和肿瘤特异性反应,扼制肿瘤细胞滋长。
在动物肿瘤内打针制备的伽马辐射导致产生特异的外泌体制剂可通过宿主NK细胞介导的IFN-γ过量产生来顽固玄色素瘤的肿瘤进展。YANG等在究诘热应激对阿霉素措置的MCF-7肿瘤细胞外泌体的影响时发现,相似数目MCF-7细胞的Exo-Dox-hs含量高于Exo-Dox,况且Exo-Dox-hs中阿霉素的含量高于换取数目MCF-7细胞的Exo-Dox。Exo-Dox和Exo-Dox-hs权贵扼制MCF-7细胞增殖,指引MCF-7细胞凋一火,可扼制小鼠乳腺肿瘤细胞的滋长。
3 根据开首细胞不同的外泌体疫苗分类应用外泌体当作肿瘤疫苗一直是肿瘤免疫学领域繁密究诘的主题之一按照开首细胞不同,主要分为:
(1)开首于肿瘤细胞的外泌体;
(2)开首于树突状细胞等免疫细胞的外泌体;
(3)开首于干细胞的外泌体;
(4)其他细胞开首的外泌体。
与使用肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物比拟,使用外泌体当作肿瘤抗原开辟肿瘤疫苗具有较多的上风。
3.1 肿瘤细胞开首的外泌体疫苗
肿瘤细胞开首的外泌体包含大王人的肿瘤关系性抗原及肿瘤特异性抗原,包括一些卵白质,如主要组织相容性复合物Ⅰ类和Ⅱ类(major histocompatibility complex-Ⅰ,MHC-Ⅰ和major histocompatibility complex-Ⅱ,MHC-Ⅱ)、磷脂酰丝氨酸、乳脂球卵白8、脂体关系膜卵白1、膜联卵白Ⅱ、CD9、CD81、CD54和CD63等,这些卵白质组促进EX吞并并被DC细胞上的关系配体摄取,将夙昔的肿瘤抗原转化到DC细胞,进一步启动肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)并指引有用的抗肿瘤免疫[50],同期为了克服外泌体自身的免疫扼制作用,对肿瘤细胞进行基因修饰,产生具有高抒发抗原或激活因子的外泌体,可能简略进一步改善其对免疫细胞的激活作用,改善肿瘤微环境,指引抗肿瘤细胞免疫反应,扼制肿瘤细胞的滋长、复发及转化等。
HUANG等在究诘中发现慢病毒介导的PD-L1 shRNA告捷下调了亲本白血病细胞极度外泌体(LEX)中PD-L1的抒发。与亲本细胞LEX比拟,LEXPD-L1si指引了更好的DC老到,增强了T细胞的活化,指引更多的T细胞增殖和Th1细胞因子开释。用LEXPD-L1si接种可解析扼制肿瘤细胞滋长,延长免疫小鼠的糊口期。TAGHIKHANI等[52]使用TEXs当作肿瘤抗原源,并通过Let-7i、miR-142和miR-155的加入对其进行工程化检阅,通过多种不同的机制增强DC老到来指引合乎的免疫反应。LEE等用Ⅱ类反激活因子(class Ⅱ transactivator,CIITA)基因转导玄色素瘤细胞系B16F1,加多了开释的外泌体中MHC-Ⅱ类和TRP2抗原的抒发,从而指引了更多Th1和TRP2特异性的细胞毒性T细胞反应。
YILDIRIM等通过两种强效佐剂CpGODN和p(I:C)加载修饰4T1/her2细胞开首的外泌体。修饰的外泌体同期包封CpGODN和p(I:C),通过激活抗原特异性原代和细密性T细胞反应骄贵出免疫刺激特点。该外泌体的佐剂疫苗通过晋升IgG2a抗体和IFN-γ的分泌来刺激巨大的Th1型免疫反应,导致4T1肿瘤小鼠的肿瘤消退。TLR佐剂如CpGODN和p(I:C)在载体系统中连合使用时,比单独使用TLR佐剂更解析地触发协同免疫反应,权贵加多了CD4+和CD8+T细胞反应以及抗原特异性抗体的产生。HU等发现肿瘤关系成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是TME中最丰富的基质细胞,并开辟了FAP基因工程肿瘤细胞开首的外泌体样纳米囊泡(eNVs-FAP),其是可同期靶向肿瘤内容和间质的疫苗。在结肠癌、玄色素瘤、肺癌和乳腺癌模子中,eNVs-FAP疫苗通过指引针对肿瘤细胞和FAP+CAFs的强而特异性的细胞毒性T淋巴细胞免疫应答和重编程免疫扼制TME,从而扼制肿瘤细胞滋长,激活的细胞免疫反应不错通过从CTL开释IFN-γ和铺张FAP+CAFs来促进肿瘤铁凋一火。
3.2 免疫细胞开首的外泌体疫苗
3.2.1 树突状细胞开首的外泌体疫苗
DC细胞外泌体(dendritic cell-derived exosome,DEX)包含通盘DC细胞必要的免疫刺激元素,如MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ复合物,高水平的共刺激分子等可当作无细胞替代,克服DC细胞为基础的诊治的局限性,如本钱高、耗时长、活细胞不易保存等。率先,踏实的外泌体膜使Exo更妥贴制造和储存。其次,Exo当作最小的抗原呈递单元不受环境影响,不错保合手功能和表型。终末,无细胞疫苗镌汰了与活的DC关系的病毒感染和体内复制的风险。
有究诘标明,抒发AFP基因的小鼠DC细胞分泌的外泌体,在异位和原位肝癌小鼠中,特地是在二乙基亚硝胺(DENA)指引的原位肝癌小鼠中,肝癌小鼠的肿瘤微环境得到改善,肿瘤免疫微环境由免疫扼制型重塑为免疫刺激型,肿瘤微环境中CD8+T细胞增多、IFN-γ和IL-2水平飞腾,CD25+Foxp3+调度性T(Treg)细胞减少、 IL-10和TGF-β水平下跌,不错指引锐利的抗原特异性免疫反应并阐扬扼制肿瘤作用。LI等[60]应用包含患者特异性新抗原的树突状细胞繁衍的外泌体为载体,制备成新抗原外泌体疫苗,激励有用的抗原特异性广谱T细胞和B细胞介导的免疫反应,具有很高的生物安全性和生物相容性。在B16F10、MC-38荷瘤动物中,新抗原外泌体纳米疫苗的寄递分袂权贵扼制肿瘤细胞滋长、延长糊口期、蔓延肿瘤发生并具有长久细密,扼制肺转化。
3.2.2 巨噬细胞开首的外泌体疫苗
外泌体富含来自亲本细胞的RNA和卵白质,因此炎性免疫细胞分泌的外泌体可用于增强疫苗的免疫反应。活化巨噬细胞分泌的外泌体,既在先天免疫中起着要道作用,也不错启动妥贴性免疫反应。巨噬细胞对不同环境的刺激阐扬出不同的表型,因此一般被分为M1和M2细胞亚群。经典活化的巨噬细胞产生炎性细胞因子来驱除感染性微生物并促进Th1免疫反应。除了细胞因子和趋化因子外,巨噬细胞还不错分泌其他影响局部微环境免疫调度的生物活性因子,如外泌体。M1巨噬细胞开首的外泌体分泌炎性信号并成就局部免疫刺激微环境,因此其具有可能当作免疫佐剂增强疫苗的作用。
CHENG等究诘了来自M1极化的炎性巨噬细胞的外泌体当作癌症疫苗免疫增强剂的可能性。皮下打针后,M1巨噬细胞的外泌体阐扬出向淋助威挪动的趋势,主要被局部巨噬细胞和树突状细胞给与,并指引Th1细胞因子的开释。并发现M1巨噬细胞外泌体而非M2巨噬细胞外泌体增强了脂质磷酸钙(LCP)纳米颗粒包裹的TRP2疫苗的活性,并指引了更强的抗原特异性细胞毒性T细胞反应。在玄色素瘤的滋长扼制究诘中,与LCP纳米颗粒疫苗共同使用时,证明了M1巨噬细胞外泌体是一种比CpG寡核苷酸更有用的疫苗佐剂。
相似ZHAO等也发现肖似的M1巨噬细胞外泌体的肿瘤疫苗免疫佐剂的作用,他们发现来自M1巨噬细胞的EX将细胞分裂限制卵白42(Cdc42)和CpG传递给相近的巨噬细胞,并通过正反馈进一步增强相近巨噬细胞的吞吃作用。通过巨噬细胞外泌体指引的Abs-CpG级联扩增,极地面改善了免疫原性和免疫扼制微环境,从而晋升了肿瘤疫苗诊治的成果。
3.3 干细胞开首的外泌体疫苗
胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESCs)和肿瘤细胞具有共同的抗原,这些抗原被以为是“非自体”抗原,因为该类抗原一般在正常成东说念主组织中不抒发或低抒发。基于ESCs和恶性肿瘤细胞之间的抗原相似性,ESCs的外泌体与肿瘤细胞外泌体肖似,可激活抗肿瘤反应并指引肿瘤消退,具有成为肿瘤疫苗的后劲。
MENG等[65]在究诘肿瘤疫苗时发现,接种ESCs-Exo/GM-CSF疫苗的小鼠不错扼制转化性肺肿瘤细胞的滋长。小鼠肺癌负荷从未接种疫苗的小鼠的1.86%镌汰到接种疫苗的小鼠的0.036%。ES-Exo/GM-CSF疫苗接种的成果与肿瘤浸润性免疫扼制细胞[包括T调度细胞、骨髓源性扼制细胞(MDSCs)和肿瘤关系巨噬细胞]的镌汰以及肿瘤内CD8+T细胞效应细胞因子产生的加多关联。WANG等[66]制备了指引多颖悟细胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)繁衍的外泌体,并将其与树突状细胞孵育,探索其在小鼠玄色素瘤模子中的抗肿瘤作用时,发现体外/体内iPSC外泌体(DC+Exo)刺激DC疫苗指引的抗肿瘤免疫应答。接种DC+Exo疫苗后,索求的脾脏中的T细胞能有用杀死多种体外肿瘤细胞、扼制玄色素瘤滋长、肺转化,同期DC+Exo疫苗可指引长久T细胞反应并驻扎玄色素瘤的复发。况且生物相容性究诘标明,DC疫苗莫得权贵改换正常细胞和小鼠内脏的活力,无解析不良反应。因此也诠释了iPSC-Exos王人不错当作DC疫苗的强效佐剂,并指引巨大的抗肿瘤免疫。
3.4 基因工程细胞开首的外泌体疫苗
乳头病毒是东说念主类肛门生殖器肿瘤的主要诱因之一,现在关系疫苗诊治是刺眼肿瘤发现的要害时期,DI BONITO等[67]在究诘HPV-16病毒疫苗时,使用抒发Nefmut(一种外泌体锚定卵白)/E7和会卵白的DNA载体对小鼠进行肌肉疫苗免疫,在打针部位与肌肉细胞等通盘细胞类型自愿开释的纳米囊泡吞并,变成内源性工程外泌体,指引针对HPV-16-E7肿瘤关系抗原的高效庸俗止细胞毒性T淋巴细胞(CTL)免疫反应,起到抗肿瘤的诊治成果。
多种细胞外泌体和会阐扬各安宁抗肿瘤免疫流程中的上风亦然要害究诘地方之一,XU等通过和会肿瘤源性外泌体(TEX)和树突状细胞膜囊泡(DCMV)开辟了一种杂缴纳米疫苗(Hy-M-Exo)。该杂交疫苗既有DCMV淋巴归巢的要道卵白CCR7,骄贵出更高的淋巴靶向效用,同期保留的肿瘤抗原和内源性危境信号激励了巨大的T细胞应答。该纳米疫苗在头颈部肿瘤小鼠模子中骄贵出精粹的诊治成果。
WANG等应用轮回癌细胞的“归巢”材干,制备了巨噬细胞-肿瘤杂交细胞。并将从肿瘤细胞等分离的细胞核导入活化的M1巨噬细胞中产生嵌合外泌体(aMT-Exos)。aMT-Exos简略在小鼠的淋助威和多种不同肿瘤组织中积蓄,并能以经典的抗原呈递细胞指引的免疫刺激阵势和特定的“奏凯外泌体互相作用”阵势干涉淋助威,并启动T细胞活化,起到扼制肿瘤作用。
4 外泌体疫苗连合其他诊治阵势的究诘无论免疫细胞依然肿瘤细胞开首的外泌体王人能从亲本细胞遴选肿瘤特异性抗原或抗原呈递的分子,具有巨大的抗肿瘤免疫激活作用。因为外泌体疫苗的有用性及安全性等,连合其他诊治阵势是后续外泌体疫苗的要害究诘地方,这些连合诊治的阵势包括局部诊治、化疗、细胞因子、法子性去世1(programmed cell death protein 1,PD-1)单抗等。
ZHONG等在小鼠肝癌模子中使用DC开首的外泌体疫苗,连合微波消融诊治,不错权贵改善HCC小鼠的肿瘤免疫微环境,肿瘤部位的CD8+T细胞数目加多,Treg细胞数目减少。血浆IFN-γ浓度升高,血浆IL-10浓度镌汰,不错权贵减少肿瘤负荷,起到了和DC疫苗连合微波消融诊治一样的疗效,况且权贵好于单纯微波消融的疗效。
WANG等究诘制备巨噬细胞-肿瘤杂交细胞产生嵌合外泌体(aMT-Exos)。其自身可产生扼制肿瘤作用,且与抗法子性去世1(a-PD-1)诊治连合使用时,aMT-Exos简略延长转化性和术后肿瘤复发小鼠模子的糊口期,这种免疫应答和肿瘤微环境的协同激活使aMT-Exos简略有用扼制原发肿瘤、肿瘤转化和术后肿瘤复发,从而完满个性化免疫诊治。
GUO等在究诘淋巴细胞白血病时将树突状细的外泌体与环磷酰胺(CTX)和聚肌苷-多胞酸钠盐(Poly I:C)连合使用后,发现用L1210淋巴细胞白血病细胞抗原和脂多糖刺激树突状细胞,Poly I:C简略指引DC老到,后纯化树突状细胞分泌的外泌体。在体外刺激脾细胞增殖,增强脾细胞的细胞毒作用。在小鼠体内连合诊治不错扼制L1210细胞肿瘤滋长,并最大国法地延长荷瘤小鼠的糊口时期。
XU等将肾癌细胞的外泌体(RDEs)分离,发现其可促进CD8+/CD4+T细胞百分比的加多,体外RDEs与GM-CSF和IL-12连合使用时更能刺激CD8+T细胞对肾癌细胞的细胞毒性。在小鼠模子中,RDEs免疫扼制了肾癌肿瘤细胞的滋长,并通过FasL/Fas信号通路刺激更强的特异性细胞毒性CD8+T细胞反应。这些发现标明,RDEs刺激的CD8+T细胞连合GM-CSF和IL-12比单独使用RDEs能更有用地阐扬更强的细胞毒作用。
5 肿瘤外泌体疫苗关系临床究诘吞并临床前的究诘,外泌体疫苗总体具有精粹的安全性及有用性,在临床究诘中也进行了关系的探索。
SHI等究诘了雾化的东说念主脂肪源性间充质基质细胞开首的细胞外囊泡(HAMSC-EV)在临床前肺损害模子中的生物漫步和成果,并磋商了雾化的HAMSC-EV在健康志愿者中的安全性。通盘24名志愿者对HAMSC-EV雾化耐受精粹,从开动雾化到雾化后第7天未发生严重不良事件,标明雾化的HAMSC-EV可在肺损害疾病中临床应用,是一种很有远景的诊治战略。2005年ESCUDIER等进行了转化性玄色素瘤患者接种自体树突状细胞开首的外泌体(DEX)的第一项外泌体Ⅰ期历练,发现外周血中未检测到MAGE3特异性CD4+和CD8+T细胞反应,但有部分患者取得部分缓解,况且证明了外泌体给药的安全性。2009年DAI等进行了腹水源性外泌体(Aex)连合GM-CSF免疫诊治结直肠癌(CRC)的Ⅰ期临床历练。通过密度梯度超离心分离的Aex,含有外泌体和肿瘤关系癌胚抗原(CEA)的多种免疫调度标识物,该究诘共纳入40例晚期结直肠癌患者,速即分为Aex单用组和Aex连合GM-CSF组,诊治后发现这两种疗法王人是安全且耐受性精粹的,况且Aex连合GM-CSF较单独Aex不错指引更好的肿瘤特异性抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞反应,使结直肠癌患者赢得更长的糊口期,教导Aex连合GM-CSF免疫诊治结直肠癌是可行且安全的,是一种安全可行的晚期结直肠癌免疫诊治方法。
为了赢得更夙昔和可合手续的临床反应,以激励更强的抗癌免疫原性,有究诘着眼于工程外泌体上。MICHAEL等将装载MAGE肿瘤抗原的自体树突状细胞开首的外泌体(DEX)当作肿瘤疫苗,在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中进行了临床究诘,共13例患者入组,9例完成诊治。通盘患者耐受性精粹,唯有1-2级不良事件与使用DEX关系,患者出现了MAGE特异性T细胞反应及NK溶化活性增高档免疫反应。从第一次给药到疾病进展的时期为30～429天,标明了DEX诊治在晚期非小细胞肺癌患者中安全性精粹,况且部分患者可赢得疾病的长久踏实和免疫效应的激活。VIAUD等将从骨髓开首或单核细胞开首的DC功能分泌的DEX吞并了NKG2D配体和白细胞介素(IL)-15Rα,制备为DEX疫苗,Ⅰ期临床究诘骄贵,在大多数玄色素瘤患者中,该DEX疫苗权贵加多了轮回NK细胞数目和NKG2D依赖性功能。
外泌体疫苗的临床究诘现在开展较少且仅局限于一些微型的Ⅰ-Ⅱ期究诘中,但从各项究诘中不错发现外泌体疫苗总体安全可控,有明确加多抗肿瘤免疫的作用,后续跟着生物工程和肿瘤免疫学的权贵越过,基于外泌体的疫苗诊治单独或与其他已成就的诊治方法连合可能是异日抵拒癌症的要害时期之一。
6 不及及预测外泌体是下一代肿瘤疫苗开辟的最好平台之一。以工程化外泌体为基础的肿瘤疫苗正在进行大规模的探索,在宇宙范围内,一些临床历练进行中,但这一领域的究诘存在一些局限性,包括外泌体的异质性、制备复杂、产率低,为止了其临床滚动,以及需要愈加详备的分子机制探索。
总的来说,肿瘤外泌体疫苗的究诘为经济且有用的肿瘤疫苗个体化开辟平台指明了一个新的地方,可能成为肿瘤精确医学的里程碑。
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